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alomone labs調節免疫反應
作者：Noemí Bronstein-Sitton，博士
免疫反應是一個受到嚴格監管的過程，任何違反這種嚴格監管的行為都可能導致病理現象。除了更熟悉的免疫反應成員之外，離子通道在免疫功能中的關鍵作用現在在研究中很明顯。在這里，我們討論了 K +通道 K V 1.3 和 K Ca 3.1 (IK Ca 1) 以及嘌呤能受體 P2X7 在調節免疫反應的關鍵要素中的突出參與。
離子通道的意外作用
雖然不是很明顯，但免疫系統和中樞神經系統 (CNS) 之間有很多相似之處。這兩個系統都可以處理復雜和動態的輸入信號，并產生適當和及時的響應。并且這兩個系統都使用極其復雜的機制來確保響應與輸入信號匹配，從而防止潛在的損壞。因此，免疫學家現在使用術語“突觸"（或“免疫突觸"）來描述抗原呈遞細胞 (APC) 和 T 淋巴細胞之間的密切接觸和相互作用是恰當的。
然而，免疫系統的細胞最初被歸類為“電非興奮性"，即沒有電壓門控離子通道產生動作電位的細胞，這是中樞神經系統細胞的標志。現在已經確定免疫系統細胞確實表達了一系列顯著的電壓門控和其他類型的離子通道1。離子通道似乎在調節免疫反應中發揮著重要作用，就像它們在 CNS 的背景下所做的一樣。
T細胞活化的調節
K V 1.3 和 K Ca 3.1 通道在 T 細胞活化中起關鍵作用。K V 1.3 屬于電壓相關 K +通道的Shaker系列。該通道在造血起源的各種群體中表達，如 T 和 B 淋巴細胞、巨噬細胞和自然殺傷 (NK) 細胞2。T 淋巴細胞中的功能通道由四個 K V 1.3 亞基組成，負責維持靜息細胞中的膜電位。K Ca 3.1 通道（也稱為 IK Ca 1 或 SK4）是 Ca 2+依賴的 K +具有中等電導的通道。該通道對電壓不敏感，并以亞微摩爾濃度的細胞內 Ca 2+開啟。該通道通過其 C 端3與鈣調素（其 Ca 2+傳感器）緊密結合。K Ca 3.1 在靜息 T 細胞中以低水平表達，但一旦 T 細胞被*激活4,5就會顯著上調。
當 T 輔助細胞 (T H) 淋巴細胞通過其*的 T 細胞受體 (TCR) 參與或激活（見圖 1）。活化的 T 細胞隨后將增殖并隨后分化為適合處理特定病原體的細胞亞群（或效應子）。入侵病原體引起的免疫反應類型可分為兩類：主要針對細胞內病原體和病毒的細胞介導（也稱為 Th1）反應或抗體依賴性（或 Th2）反應（通過抗體-產生 B 淋巴細胞）主要針對細菌和寄生蟲。稍后，活化的 T 細胞分化為記憶細胞，該記憶細胞將提供持久保護，防止同一病原體的反復感染。因此，
T細胞做出的“決定"，是否響應、如何響應，是一個非常復雜的過程，受抗原性質、與APC接觸時間長短、微環境（細胞因子、趨化因子等）。正是在這個關鍵階段，K +通道 K V 1.3 和 K Ca 3.1 被認為參與其中。目前理解 K +通道參與 T 細胞活化的模型意味著這些通道間接控制T 細胞增殖不可少的細胞內 Ca 2+信號。
抗原誘導的 TCR 激活后的最早步驟是幾種蛋白質（如 Lck 和 PLCγ1）的酪氨酸磷酸化。后者將誘導的Ca 2+從細胞內貯存釋放通過生產1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）的，并且隨后持續的Ca 2+從細胞外空間入口。細胞內Ca 2+ 的升高水平必須保持相對較長的時間（幾個小時）才能使活化的T細胞增殖。細胞外 Ca 2+根據其電驅動力進入細胞，從而使細胞膜去極化。這會引起 K V 1.3 通道的激活，該通道通過 K +流出，有助于維持負膜電位，從而允許連續的 Ca 2+進入。如上所述，T 細胞活化增強了 K Ca 3.1 通道的表達，該通道響應增加的胞質 Ca 2+而打開，從而進一步使膜電位6,7超極化。
總之，K V 1.3 和 K Ca 3.1的協同作用允許細胞內 Ca 2+的持續升高，從而允許鈣調神經磷酸酶和轉錄因子 NF-AT的 Ca 2+依賴性激活。與該模型一致，K +通道阻滯劑如Charybdotoxin和Margatoxin 可有效抑制抗原依賴性 T 細胞活化和 IL-2 分泌8,9,10。此外，K Ca 的特異性抑制劑3.1 能夠抑制先前激活的 T 細胞的激活，再次與模型一致，其中激活后這些通道的表達增加在隨后的抗原挑戰中發揮重要作用11。
此外，K V 1.3 通道抑制劑能夠抑制體內 T 細胞介導的免疫反應，例如對外來抗原12 的延遲型超敏反應或抗體反應。這些結果促使人們認為 K +通道阻滯劑可用作有效的免疫抑制劑。例如，神經炎癥是多種神經系統疾病的主要誘因，并由小膠質細胞的激活驅動。在選擇性先天免疫的小鼠模型中，小膠質細胞的促炎激活需要K v 1.3，因此 K v 1.3 阻滯劑可能是有價值的治療候選物，其中小膠質細胞介導的神經毒性在發病機制中發揮作用13。
盡管在過去幾年中 K +通道在免疫反應中的參與取得了很大進展，特別是 K V 1.3 和 K Ca 3.1的參與，但似乎有很多有待學習。例如，一項研究表明，主要 K V通道的寡聚組成可能在不同功能的淋巴細胞群中有所不同。例如，激活的 T 細胞（在刺激后無法增殖的活細胞）可能會表達 K V 1.2、K V 1.1 或 K V 1.6 以及 K V1.3，表明響應 T 細胞所經歷的實質性生理和功能變化可能與 K V通道14的亞基組成和/或功能的變化平行。與這一想法一致，一份報告顯示，T 細胞暴露于缺氧（低氧可用性）會在蛋白質水平下調 K V 1.3 通道，這種效應可以解釋先前描述的在缺氧條件下抑制 T 細胞增殖的原因15。
圖 1. K V 1.3 通道通過調節 T 細胞活化來調節免疫反應。
抗原呈遞細胞如樹突狀細胞 (DC) 和巨噬細胞吞噬和消化入侵的病原體如細菌。病原體（抗原）的選定肽被“呈遞"給 T 輔助 (T H ) 細胞。只有具有適當 T 細胞受體的 T H才能增殖并被激活。活化的T ?現在能刺激效應器機制，例如漿細胞分泌的抗體和T細胞毒性細胞（T c ^），這將有助于包含所述入侵病原體。最后，活化的 T H要么因細胞凋亡而死亡，要么分化為長壽命的記憶細胞。
控制炎癥：P2X7 的核心作用
P2X7 受體是配體門控離子通道大家族的成員，這些通道響應細胞外 ATP 開放。該家族包括 7 個成員 (P2X1-7)，它們的氨基酸序列具有 40-50% 的同一性。所有 P2X 受體的激活導致膜對小陽離子（Na +、K +和 Ca 2+）的滲透性增加，而 P2X7 受體的持續刺激導致產生越來越大的膜孔，可滲透低分子量有機陽離子16．功能性 P2X 通道是多聚體，但與其他 P2X 亞基相比，P2X7 無法形成異聚體通道16. P2X7 受體的另一個不尋常特征是它需要非常高的 ATP 濃度（在毫摩爾范圍內）才能變得活躍。這促使人們推測 P2X7 受體可能存在另一種內源性配體。
P2X7 受體在整個造血譜系中廣泛表達。該受體已在 T 細胞和 B 細胞、樹突細胞 (DC)、巨噬細胞和肥大細胞中發現，并與多種生理活動有關。盡管在哮喘和動脈粥樣硬化等病理情況下經常提到炎癥，但它實際上是旨在處理組織損傷和感染的復雜機制的重要組成部分。炎癥通常在組織損傷（例如由入侵細菌引起）開始分泌化學信號時開始，這些信號招募不同的細胞群，例如中性粒細胞、肥大細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞。這些細胞構成了第一道防線，一方面通過吞噬作用攻擊入侵的細菌（巨噬細胞和中性粒細胞），另一方面招募負責*病原體的細胞（T 細胞）。在參與炎癥過程的所有細胞上表達的 P2X7 受體已被確定為炎癥調節的關鍵參與者（見圖 2）。
P2X7 在免疫系統中最令人驚訝的作用之一是它在分泌生物活性白細胞介素 1β (IL-1β) 中的關鍵作用。IL-1β 通常被認為是主要的促炎細胞因子，因為它能夠啟動來自不同細胞類型的各種促炎反應，范圍從金屬蛋白酶的上調到 IL-6 的分泌17. IL-1β 由被激活的巨噬細胞大量表達，例如感染部位存在細菌 LPS。然而，活化的巨噬細胞只產生無活性的原多肽形式，在它變得活躍之前必須被 caspase-1 切割。值得注意的是，激活的巨噬細胞需要第二個刺激（獨立于 LPS）來激活 caspase-1，從而產生成熟的 IL-1β。在這種情況下，*大的信號之一是通過 P2X7 受體18 的細胞外 ATP 。
P2X7 在 ATP 介導的 IL-1β 成熟中的核心作用在從 P2X7 敲除小鼠中分離的巨噬細胞中得到證實。這些細胞無法產生成熟的 IL-1β，即使它們響應 LPS 產生大量 proIL-1β 19。P2X7 在免疫反應中的其他已知功能包括白細胞和淋巴細胞中 L-選擇素的脫落、ATP 介導的增殖和凋亡、殺死細胞內細菌以及激活細胞內炎癥相關信號轉導途徑，例如 NF-B 易位至單核細胞和巨噬細胞中環加氧酶-2 (COX-2) 的細胞核或上調20,21,22. 事實上，在炎癥性關節炎小鼠模型中，缺乏 P2X7（P2X7 敲除）的小鼠的疾病嚴重程度顯著降低，這提示 P2X7 可能是抗炎藥物的有吸引力的靶點23。盡管如此，很難將這些發現與非常高濃度的細胞外 ATP 是激活 P2X7 所必需的事實相協調，因為這些 ATP 濃度似乎不符合生理學。一項特定的研究可能有助于解開謎團。作者表明，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 可作為 ADP-核糖基轉移酶 2 (ART2) 的底物，這是一種催化 ADP-核糖與受體蛋白（在本例中為 P2X7 24）連接的胞外酶. ART2 介導的 ADP 核糖基化可以激活 P2X7 和所有已知的下游信號，例如 Ca 2+動員和 L-選擇素在沒有 ATP 的情況下脫落。為了產生這些效果，只需要相對較小濃度的細胞外 NAD（在微摩爾范圍內）。因此，P2X7 生理激活的推定模型是，通過死亡細胞的裂解在炎癥部位釋放的細胞外 NAD（作為細胞外 ATP）被在炎癥細胞的細胞膜上表達的 ART2 分解代謝。位點，因此激活這些細胞上的 P2X7 通道。
圖 2. P2X7 通過調節炎癥介質的表達來控制炎癥。
細菌通過細胞膜中的特定受體激活巨噬細胞。活化的巨噬細胞分泌大量炎癥介質，包括趨化因子、細胞因子和其他有助于募集和激活其他免疫細胞的物質。
其他功能，其他渠道
上面對 K V 1.3、K Ca 3.1 和 P2X7 參與免疫反應調節的說明并沒有概括離子通道對免疫反應的總體貢獻。相反，有許多離子通道已經被觀察到，它們的功能對免疫反應同樣重要。
主要示例是 Ca 2+通道。如上所述，細胞內 Ca 2+濃度的升高對于淋巴細胞（T 細胞和 B 細胞）和白細胞（巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞）的激活至關重要。刺激后細胞內儲存的Ca 2+的釋放得到了很好的表征。然而，介導隨后從細胞外介質進入Ca 2+的通道的分子身份仍然難以捉摸，該通道是導致 Ca 2+水平升高的主要原因。不確定性始于用于描述質膜 Ca 2+通道的術語。名稱 Ca 2+釋放激活的 Ca 2+通道 (CRAC) 和存儲操作的 Ca 2+通道 (SOCC) 可互換使用，盡管這兩種通道的生物物理特性可能存在差異。CRAC 通道分子特性的主要候選者是 TRP 基因超家族的成員。TRPC3 和 TRPC6 已經在 T 細胞中進行了研究，盡管目前最喜歡的是 TRPV6 (CaT1) 25,26。
在淋巴細胞中也觀察到Cl -通道，它們的作用是在滲透壓力1 后減少細胞的體積。此外，Cl-通道阻滯劑已被證明可抑制淋巴細胞活化和增殖27。在 CRAC 通道的情況下，Cl -通道的分子身份尚不清楚，盡管已在幾個造血細胞系中檢測到來自 CLC3 通道的 mRNA 28。
最后，已在免疫系統細胞中鑒定出幾種離子通道，但尚未對其功能進行*研究。這一組包括上皮細胞的Na +淋巴細胞通道（ENaC的）29，水通道蛋白9在嗜中性粒細胞30，和煙堿乙酰膽堿受體在B淋巴細胞31,32。
毫無疑問，在接下來的幾年里，進一步的研究將揭示離子通道在免疫反應中的新的，也許不是那么出人意料的作用。
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